藥物化學（趙燕芳 ）

自1998年教育部正式設置制藥工程專業以來，制藥工程專業得到迅猛發展。藥物化學作為制藥工程專業的主干課程，是培養學生創新藥物研究的思維方式和能力，并將藥物化學知識在藥物制劑以及藥物分析過程中加以應用的專業基礎課程。目前針對制藥工程專業并兼顧藥學及相關專業的教材較為有限。本教材將結合制藥工程專業、藥學及相關專業的培養目標，參考大量的國內外藥物化學教材及相關文獻，形成適合于制藥工程專業、藥學及相關專業的藥物化學教材。

2018 年，教育部在新時代中國高等學校本科教育工作會議上明確提出“淘汰水課”“打造金課”，啟動一流本科課程建設“雙萬計劃”?；诖?，2020 年，教育部正式認定了首批國家級一流本科課程。沈陽藥科大學的“藥物化學”課程列選其中。
自1998 年教育部正式設置制藥工程專業以來，制藥工程專業得到迅猛發展。藥物化學作為制藥工程專業的主干課程，是培養學生創新藥物研究的思維方式和能力，并將藥物化學知識在藥物制劑以及藥物分析過程中加以應用的專業基礎課程。目前針對制藥工程專業并兼顧藥學及相關專業的教材較為有限。本教材在二十大精神的指導下，結合制藥工程專業、藥學及相關專業的培養目標，并在“藥物化學”國家級一流本科課程建設經驗的基礎上，參考大量的國內外藥物化學教材及相關文獻，形成了適合于制藥工程專業、藥學及相關專業的藥物化學教材。
本教材共計20 章。為幫助學生了解新藥研發過程并掌握新藥研究原理，設置了第二章新藥研究與開發，第三章藥物結構與藥效、毒副作用，第四章藥物分子設計；為使學生有藥品注冊的概念和藥品的專利權意識，在第二章設置了化學藥品注冊分類以及藥品專利知識；為幫助學生了解藥物研發的前沿進展，設置了第二十章現代藥物發現，對抗體偶聯藥物、蛋白降解靶向嵌合體技術、腫瘤免疫治療進行了概述；考慮到制藥工程專業的培養目標，設置了第五章藥物的合成路線與質量控制，重點講解了藥物合成路線的設計策略以及藥物的質量控制等內容；在介紹重點藥物的合成路線時，多選用生產中的路線，并且對部分重點藥物的雜質及來源進行說明。在具體章節中，設置了近年來上市且在臨床上廣泛應用的重磅藥物，使內容精煉并且緊密聯系臨床應用。為方便學生學習，每章開篇按照掌握、熟悉、了解三個層次設置了學習目標，并對教學大綱要求的內容進行重點標記；數字資源里設置了新藥發現名人名家故事等，以實現“浸潤式”課程思政。
全書由沈陽藥科大學趙燕芳教授主編，沈陽藥科大學劉丹教授、海南大學吳德燕教授副主編。教材在編寫過程中得到了國內六所高校長期從事藥物化學教學的教師的大力支持，具體編寫分工為：沈陽藥科大學趙燕芳教授編寫了第一章和第十七章；華東理工大學毛斐副教授編寫了第二章和第十四章；海南大學羅海彬教授編寫了第三章和第四章；河北科技大學張國剛副教授編寫了第五章；沈陽藥科大學劉丹教授編寫了第六章；海南大學黃玲教授編寫了第七章；沈陽藥科大學侯云雷副教授編寫了第八章；海南大學吳德燕教授編寫了第九章、第十章和第二十章；沈陽藥科大學劉洋教授編寫了第十一章；中山大學吳一諾副教授編寫了第十二章和第十三章；沈陽藥科大學劉亞婧教授編寫了第十五章和第十六章；浙江大學董曉武教授編寫了第十八章和第十九章。在教材編寫過程中，劉亞婧教授，侯云雷副教授，研究生田野、徐思聰、齊銀良、付思雨、段美博、陳飛等為本教材稿件的整理、校對做了許多工作，在此表示感謝。此外，本書在編寫時得到眾多從事藥物化學教學工作的教師以及臨床藥師、企業專家的支持，在此一并致謝。希望本教材能發揮“培根鑄魂，啟智增慧”的作用。
由于業務水平和教學經驗有限，教材難免存在疏漏之處，懇請廣大讀者和各院校師生提出寶貴意見。

編者
2023年1月

《藥物化學》是在首批國家級一流本科課程建設的基礎上，根據作者多年的教學實踐經驗以及藥物研發體會，并結合學生深造和就業需求傾心編寫而成。本書內容涉及面廣，不僅包括新藥研發基本理論以及臨床常用藥物的化學結構、作用靶標、合成路線、構效關系、代謝及用途等知識，還特意設置了化學藥品注冊分類、藥品專利與藥物命名、藥物分子設計、藥物合成路線設計與質量控制等內容。此外，還介紹了近年來上市的重磅藥物以及現代藥物發現方法，使學生能夠對化學創新藥物研發和前沿進展有更深入的了解，提升對新藥研發的興趣。為提升學習效率和拓寬課外閱讀，每章章首掃碼可獲取對應課件、名人名家故事等資源。
《藥物化學》可供高校制藥工程、藥學、藥物化學、臨床藥學、藥物分析及相關專業的師生教學使用，還可供從事新藥研發、臨床藥學等其他藥學相關工作的人員學習與參考。

第一章 緒論  001
一、藥物化學的研究內容  001
二、藥物化學的起源與發展  001
三、我國藥物化學的發展  005
四、藥物化學學習的基本要求  006
思考題  006

第二章 新藥研究與開發  007
第一節 新藥研究與開發的過程  007
一、新藥的發現  008
二、新藥的開發  009
第二節 化學藥品注冊分類  010
一、藥品注冊  011
二、化學藥品注冊分類  011
三、化學藥品注冊管理要求  012
四、化學藥品注冊申報資料要求  012
第三節藥品專利與藥物命名  013
一、藥品專利  013
二、藥物命名  016
思考題  017

第三章藥物結構與藥效、毒副作用  018
第一節藥物的吸收  018
一、胃腸道及生物膜  019
二、藥物的吸收機制  020
第二節藥物的類藥特征  022
一、藥物的理化性質  022
二、藥物類藥性規則  025
第三節藥物結構與藥效  026
一、藥物與受體的結合方式  026
二、官能團對藥效的影響  029
三、電荷分布對藥效的影響  031
四、立體結構對藥效的影響  032
第四節藥物結構與毒副作用  034
一、藥物與非靶標結合引發的毒副作用  035
二、藥物抑制hERG 鉀通道產生的毒副作用  035
三、藥物本身的毒性結構  036
四、藥物體內代謝引發的毒副作用  037 
思考題  041

第四章藥物分子設計  042
第一節藥物分子與靶標的相互作用  042
一、藥物分子與靶標結合位點  043
二、藥物分子的藥效團  044
第二節 苗頭化合物、先導化合物和候選藥物  045
一、苗頭化合物的發現  045
二、先導化合物的確定  048
三、候選藥物的遴選  049
第三節藥物分子設計的目的與方法  049
一、藥物分子設計的目的  050
二、藥物分子設計的方法  050
第四節 定量構效關系  055
一、二維定量構效關系  055
二、三維定量構效關系  057
第五節 計算機輔助藥物設計  059
一、基于配體小分子的藥物設計  059
二、基于結構的藥物設計  061
思考題  064

第五章藥物的合成路線與質量控制  065
第一節藥物合成路線的設計策略  065
一、藥物不同研發階段合成路線的設計  065
二、藥物合成路線的設計策略  066
三、藥物合成路線的評價與選擇  073
第二節藥物的質量控制  075
一、藥物合成中原料和中間體的質量控制  076
二、藥物合成中的工藝過程控制  077
三、藥物合成終產物的質量控制  078
思考題  088

第六章藥物代謝  089
第一節 官能團化反應  090
一、氧化反應  090
二、還原反應  098
三、水解反應  099
第二節 結合反應  101
一、葡萄糖醛酸結合反應  101
二、硫酸結合反應  102
三、氨基酸結合反應  103
四、谷胱甘肽結合反應  104
五、乙?；Y合反應  105
六、甲基化結合反應  105
第三節藥物代謝研究在新藥研究中的應用  106
一、開發新藥  106
二、前藥設計  107
三、降低藥物的毒副作用  107
四、增加藥物的代謝穩定性  108
思考題  108

第七章 鎮靜催眠藥、抗癲癇藥和抗精神失常藥  109
第一節 鎮靜催眠藥  109
一、苯并二氮?類藥物  110
二、非苯并二氮?類藥物  116
三、褪黑素受體激動劑  119
第二節 抗癲癇藥  120
一、巴比妥類藥物  121
二、乙內酰脲類藥物  124
三、二苯并氮雜?類藥物  126
四、GABA 類似物  127
五、脂肪羧酸類和其他類型藥物  127
第三節 抗精神病藥  128
一、吩噻嗪類藥物  128
二、噻噸類藥物  131
三、丁酰苯類藥物  131
四、苯甲酰胺類藥物  133
五、二苯并二氮?類及其衍生物  135
六、非經典的抗精神病藥物  136
第四節 抗抑郁藥  137
一、單胺氧化酶抑制劑  137
二、去甲腎上腺素再攝取抑制劑  138
三、選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑  140
四、新型抗抑郁藥  142
第五節 抗焦慮藥和抗躁狂藥  144
一、抗焦慮藥  144
二、抗躁狂藥  145
思考題  146

第八章 鎮痛藥  147
第一節 嗎啡及其衍生物  147
一、嗎啡  147
二、嗎啡的半合成衍生物  148
三、嗎啡及其衍生物的構效關系  150
四、嗎啡的作用機制  151
第二節 合成鎮痛藥  153
一、嗎啡烴類  153
二、苯并嗎喃類  153
三、哌啶類  155
四、氨基酮類  158
五、其他類  159
思考題  160

第九章 非甾體抗炎藥  161
第一節 非甾體抗炎藥的作用機制  161
一、炎癥和炎癥介質  161
二、花生四烯酸的代謝途徑  162
三、非甾體抗炎藥的作用靶標  163
第二節 解熱鎮痛藥  164
一、苯胺類  164
二、水楊酸類  166
三、吡唑酮類  169
第三節 非選擇性的非甾體抗炎藥  169
一、吡唑酮類  169
二、芳基烷酸類  170
三、鄰氨基苯甲酸類  177
四、1,2-苯并噻嗪類  177
第四節 選擇性環氧合酶-2 抑制劑  180
一、選擇性環氧合酶-2 抑制劑的作用機制  180
二、選擇性環氧合酶-2 抑制劑的發展  181
思考題  184

第十章 甾體激素類藥物  185
第一節 甾體激素的概述  185
一、甾體激素的化學結構  185
二、甾體激素的作用機制與生物合成  186
三、甾體激素的合成  188
第二節 雌激素及雌激素受體調節劑  188
一、甾體雌激素與非甾體雌激素  189
二、雌激素受體調節劑  193
第三節 雄激素、蛋白同化激素和抗雄激素藥物  197
一、雄激素及其作用機制  197
二、蛋白同化激素  199
三、抗雄激素藥物  200
第四節 孕激素和抗孕激素藥物  201
一、孕酮類孕激素  202
二、19-去甲睪酮類孕激素  204
三、抗孕激素藥物  207
第五節 腎上腺皮質激素  209
一、腎上腺皮質激素的發現與發展  209
二、腎上腺皮質激素藥物  209
三、腎上腺皮質激素拮抗劑  214
思考題  215

第十一章 抗變態反應藥物和抗消化性潰瘍藥物  216
第一節 抗變態反應藥物  216
一、組胺、組胺受體與變態反應  216
二、經典的H1 受體拮抗劑  218
三、非鎮靜性H1 受體拮抗劑  223
第二節 抗消化性潰瘍藥物  227
一、H2 受體拮抗劑  228
二、質子泵抑制劑  230
思考題  235

第十二章 腎上腺素受體激動劑與拮抗劑  236
第一節 腎上腺素受體概述  236
一、腎上腺素受體的分類及效應  236
二、腎上腺素和去甲腎上腺素的
體內合成及代謝  237
第二節 腎上腺素受體激動劑  238
一、α,β受體激動劑  239
二、α受體激動劑  241
三、β受體激動劑  243
四、腎上腺素受體激動劑的構效關系  247
第三節 腎上腺素受體拮抗劑  249
一、α受體拮抗劑  249
二、β受體拮抗劑  251
三、α,β受體拮抗劑  256
思考題  257

第十三章 抗高血壓藥  258
第一節 作用于腎素-血管緊張素-醛固酮系統的藥物  258
一、腎素-血管緊張素-醛固酮系統  259
二、腎素抑制劑  259
三、血管緊張素轉化酶抑制劑  260
四、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑  267
五、選擇性醛固酮受體拮抗劑  271
第二節 鈣通道阻滯劑  271
一、鈣通道阻滯劑的作用機制和分類  271
二、選擇性鈣通道阻滯劑  272
三、非選擇性鈣通道阻滯劑  279
第三節 交感神經藥物  281
第四節 血管擴張藥物  283
一、鉀通道開放劑  283
二、NO 供體藥物  284
思考題  285

第十四章 心臟疾病藥物和血脂調節藥  286
第一節 強心藥物  286
一、強心苷類  286
二、β1 腎上腺素受體激動劑  289
三、磷酸二酯酶抑制劑  290
四、鈣增敏劑  290
第二節 抗心律失常藥物  291
一、鈉通道阻滯劑  292
二、鉀通道阻滯劑  295
三、β受體腎上腺素拮抗劑  297
四、鈣通道阻滯劑  297
第三節 抗心絞痛藥物  297
一、硝酸酯及亞硝酸酯類  297
二、部分脂肪酸氧化抑制劑  299
第四節 調節血脂藥物  300
一、降低膽固醇和低密度脂蛋白的藥物  302
二、降低甘油三酯和極低密度脂蛋白的藥物  307
三、其他降血脂藥物  310
思考題  310

第十五章 降血糖藥物  311
第一節 胰島素及其類似物  312
一、胰島素的發現及發展  312
二、胰島素的結構及來源  312
三、胰島素類似物  313
第二節 胰島素分泌促進劑  314
一、磺酰脲類降血糖藥物  314
二、非磺酰脲類降血糖藥物  319
第三節 胰島素增敏劑  320
一、雙胍類降血糖藥  320
二、噻唑烷二酮類降血糖藥  321
第四節 新型降血糖藥物  322
一、α-葡萄糖苷酶抑制劑  322
二、GLP-1 受體激動劑和DPP-IV抑制劑  323
三、鈉-葡萄糖協同轉運蛋白-2抑制劑  326
思考題  328

第十六章 抗生素  329
第一節 β-內酰胺類抗生素  330 
一、青霉素類抗生素  333
二、頭孢菌素類抗生素  340
三、非經典的β-內酰胺類抗生素  346
第二節 大環內酯類抗生素  350
一、紅霉素類抗生素  351
二、麥迪霉素類抗生素  355
三、螺旋霉素類抗生素  355
第三節 四環素類抗生素  356
一、天然四環素類抗生素  356
二、半合成四環素類抗生素  357
三、四環素類抗生素的構效關系  358
第四節 其他類抗生素  358
一、氨基糖苷類抗生素  358
二、多肽類抗生素  360
三、氯霉素類抗生素  360
四、林可霉素類抗生素  362
五、大環內酰胺類抗生素  362
六、磷霉素類抗生素  364
七、多烯類抗生素  365
思考題  366

第十七章 合成抗菌藥物  367
第一節 磺胺類抗菌藥物及其增效劑  367
一、磺胺類抗菌藥物及其增效劑的發現、發展  368
二、磺胺類藥物及其抗菌增效劑的作用機制  370
三、磺胺類藥物的構效關系  371
第二節 喹諾酮類抗菌藥物  372
一、喹諾酮類藥物的發展及分類  373
二、喹諾酮類藥物的作用機制  377
三、喹諾酮類藥物的構效關系  377
第三節 唑烷酮類抗菌藥物  381
一、唑烷酮類藥物的發現和發展  382
二、唑烷酮類藥物的作用機制和毒性  383
三、唑烷酮類藥物的構效關系  383
第四節 合成抗結核藥物  384
一、對氨基水楊酸  384
二、異煙肼及其衍生物  385
三、吡嗪酰胺及其衍生物  387
四、鹽酸乙胺丁醇  387
五、新型抗耐藥結核藥物  388
第五節 合成抗真菌藥物  389
一、抗真菌藥物的分類和作用機制  389
二、唑類  390
三、烯丙胺類和硫代氨基甲酸酯類  393
思考題  394

第十八章 抗病毒藥物  395
第一節 抗流感病毒藥物  396
一、M2 蛋白抑制劑  396
二、流感病毒神經氨酸酶抑制劑  396
三、聚合酶酸性蛋白PA 亞基抑制劑  399
第二節 抗皰疹病毒藥物  400
一、嘧啶核苷類  400
二、嘌呤核苷類  401
三、糖基修飾的核苷類  401
第三節 廣譜抗病毒藥物  403
第四節 抗艾滋病病毒藥物  405
一、進入抑制劑  405
二、逆轉錄酶抑制劑  407
三、蛋白酶抑制劑  413
四、整合酶抑制劑  418
思考題  420

第十九章 抗腫瘤藥物  421
第一節 直接作用于DNA 的藥物  422
一、生物烷化劑  422
二、金屬鉑配合物  432
三、天然產物  434
四、DNA 拓撲異構酶抑制劑  439
第二節 抗代謝抗腫瘤藥物  443
一、抗葉酸代謝類  444
二、抗嘧啶代謝類  447
三、抗嘌呤代謝類  451
第三節 干擾微管蛋白的藥物  453
一、抑制微管蛋白聚合的藥物  454
二、抑制微管蛋白解聚的藥物  456
第四節 分子靶向藥物  459
一、小分子激酶抑制劑  459
二、蛋白酶體抑制劑  469
三、組蛋白去乙?；敢种苿? 470
思考題  474

第二十章 現代藥物發現  475
第一節 抗體偶聯藥物  475
一、ADCs 的發展歷程  475
二、ADCs 的作用機制  476
三、ADCs 的靶標選擇  476
四、ADCs 連接子的選擇  477
五、細胞毒藥物的選擇  477
六、ADCs 的偶聯策略  478
七、ADCs 的發展  478
第二節 蛋白降解靶向嵌合體技術  480
一、PROTAC 的作用機制  480
二、PROTAC 的發展歷程  480
三、PROTAC 研發面臨的機遇、挑戰  481
第三節 腫瘤免疫治療  482
一、程序性死亡受體1/程序性死亡受體-配體1 抑制劑  482
二、免疫細胞療法  484
思考題  487

參考文獻  488